刘毅，1972年12月生，博士，硕士生导师。2006年获南京大学理学博士学位，博士研究生期间参与国家课题2项。现任药学院药物化学教研室主任。徐州生态健康学会理事，徐州化工研究所技术顾问。从事专业及研究方向手性药物的化学合成与生物转化。目前江苏省教育厅批准课题2项，省重点实验室基金1项，徐州医学院院长人才专项基金1项。另与企业签订4项科研项目；成果转让2项。申报国家发明专利5项，已授权3项。一些成果填补了国内空白。徐州医学院药学院药物化学教研室主任，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室下属麻醉与镇痛药物合成研究室主任，徐州生态健康学会理事，徐州化工研究所技术顾问。麻醉与镇痛药物合成研究室于2007年初成立，本人作为负责人与团队成员一起不断加强科研成果的应用性转化，积极响应“产学研”结合发展模式，以应用研究与新产品开发相结合，直接针对企业、市场需求选择课题，为制药行业提供可靠科研与技术服务，在丰富徐州医学院科研层次的同时，也直接服务于对药学专业创新型人才的培养。让科研最大限度地为地方经济服务，努力走“产学研”结合的发展之路。目前已与上市企业-恩华药业集团和徐州化工研究所两家单位建立了紧密的合作关系。
在学校和学院两级领导的关心和支持下，建立徐州医学院－恩华药业集团校企合作实验室（麻醉与镇痛药物合成研究室），实验室现有面积120平方米，主要开展药物及药物中间体合成与检测工作，以科研促进学科的发展。由企业提供全额资金投入或购买：高效液相色谱仪、气相色谱仪、自动旋光仪、微波反应仪、常用生物技术仪器以及常规有机合成实验玻璃仪器和化学试剂等。
根据恩华药业重点发展麻醉药物的战略，本课题组充分发挥我校麻醉学科强高水平人才众多的优势，进行学科互补，开拓了麻醉与镇痛药物及其中间体的合成这一研究领域，较为有力地支撑了我校麻醉重点实验室。目前与恩华药业集团合作的新型吸入性麻醉药七氟醚原料药的合成工艺开发工作正顺利进行中；非甾体抗炎药D-萘普生手性拆分技术和Ⅱ型糖尿病药那格列奈关键中间体D-苯丙氨酸制备技术作为研究成果已转让给恩华化工研究所。这些工作不仅促进了自身学科的发展，同时也丰富和完善了徐州医学院的学科布局，促进了徐医的强势学科麻醉学科由基础理论研究向应用技术研究的拓展，初步实现了产学研相互结合的学科发展模式。
二、近五年教学科研工作情况
承担
的主
要科
研任
务情
况
项目名称
经费
（万元）
起止时间
本人职责
项目来源
化学生物耦合法制备D-氨基酸
1
2008.8-2010.8
负责
江苏省教育厅
具有脑神经保护活性的茶氨酸及茶氨酸二肽化合物的制备
4
2008.10-2008.10
负责
江苏省高校省级重点实验室开放课题
化学－酶法修饰药用多糖结构研究
4
2007.7
-2009.7
负责
徐州医学院
院长基金
化学生物耦合法制备D-谷基酸和γ-氨基丁酸
1
2008.9
-2009.9
第一指导教师
江苏省
教育厅
非甾体抗炎药D-萘普生手性拆分技术
5
2008.8
-2010.3
负责
技术成果
转让
Ⅱ型糖尿病药那格列奈关键中间体D-苯丙氨酸制备技术
5
2008.8
-2010.3
负责
技术成果
转让
新型吸入性麻醉药品七氟醚研制与开发（Ⅰ期）
12
2008.9-2009.9
负责
企业
横向合作
氨基化合物在药物领域综合利用研究
12
2008.6
-2012.9
负责
企业
横向合作
L-谷氨酸及其多肽药物综合利用研究
4
2007.9
-2009.9
负责
企业
横向合作
抗HIV药用中间体氨基哌啶衍生物制备方法研究
2
2006.9
-2008.3
负责
企业
横向合作
抗真菌药用中间体哌啶酮衍生物制备方法
2
2006.9
-2008.3
参加
企业
横向合作
L-胱氨酸母液资源化清洁生产新工艺
30（博士在读期间）
2002.9
-2004.9
参加
国家技术创新计划项目
采用清洁生产技术提取L-酪氨酸
30（博士在读期间）
2003.9
-2005.9
参加
国家科技部产业化项目
三、近五年发表或出版的重要论文、论著情况
序号
论文、专著名称
年份
学术期刊或
出版社名称
卷
（期）
页
作（著）者名次
1
Preparation of D-lysine by Chemical Reaction and Microbial Asymmetric Transformation
2008
Front. Chem. Eng. China
2(1)
40-43
1/3
2
化学生物耦合法制备D-赖氨酸研究
2007
现代化工
27(5)
32-36
1/3
3
微波辐射下L-丙氨酸消旋反应研究与优化
2006
微波学报
(12)
63-66
1/4
4
微波辐射下L-氨基酸快速消旋方法
2005
化学通报
68(12)
935-938
1/4
5
微波促L-苯丙氨酸消旋反应研究
2005
化工进展
24(8)
893-896
1/5
6
Activity and Stability of Arginine Deiminase for Producing L-citrulline
2005
Chinese Journal of Chemical Engineering
13(6)
841-844
3/4
7
刺孢小克银汉霉9980生物酶法制备D-苯丙氨酸
2005
化工进展
24(12)
1390-1393
2/5
8
生物转化制备D-谷氨酰胺的研究
2005
现代化工
25(9)
44-46
3/6
9
酶法分离制备γ-氨基丁酸和L-天冬氨酸
2005
精细化工
22(12)
895-897
3/6
10
D-谷氨酰胺的制备
2006
有机化学
26(4)
514-517
4/6
四、近五年授权发明专利及转让情况
专利名称
授权专利号
年份
授权国家
或地区
本人名次
D-鸟氨酸和腐胺及其衍生物手性制备方法
200810018589.2
2008
中国
1/6
D,L-苯丙氨酸酯或其盐手性拆分方法
ZL200410066045.5
2007
中国
2/7
固定化细胞酶法制备L-鸟氨酸的方法
ZL200410066046.X
2007
中国
4/6
含L-谷氨酰胺二肽的合成方法
ZL200410066112.3
2007
中国
5/5
光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法
200510038219.1
2005
中国
2/7
五、近五年科研获奖情况
获奖项目名称
奖励类别、等级
授予单位
获奖时间
本人排名
化学生物耦合法制备D-赖氨酸研究
优秀论文一等奖
徐州市政府
2008
第一获奖人
微波辐射下L-丙氨酸消旋反应研究与优化
优秀论文三等奖
徐州市政府
2008
第一获奖人
化学-生物法制备D-精氨酸和L-瓜氨酸
优秀论文三等奖
徐州市政府
2007
第一获奖人
六、近科研成果被采用（引用）情况及其经济社会效益
本人以应用研究与新产品开发相结合，直接针对企业、市场需求选择课题和寻求课题，为制药行业技术提升提供可靠依据，在丰富我系科研层次的同时，也直接服务于对药学专业创新型人才的培养。
目前已经承担纵向课题三项、横向课题五项（已结题两项）、转让技术成果两项，发表科技论文论文十余篇，申请专利五项，授权三项。
2006年7月来徐州医学院工作后，由企业提供全额资助，在学校和学院两级领导的关心和支持下，建立徐州医学院－恩华药业集团校企合作实验室，实验室现有面积120平方米，主要开展药物及药物中间体合成与检测工作，以科研促进本系学科发展的发展。由企业投入或购买：化学试剂，常规有机合成实验玻璃仪器，微波反应仪，生物技术仪器，气相色谱仪、高效液相色谱和自动旋光仪等。以此为契机，在医学院领导关心下，与江苏省麻醉学重点实验室展开积极有效合作，充分借助我院麻醉学科优势强，高水平人才众多的优势，进行学科互补，开拓了麻醉与镇痛药物及其中间体的合成这一研究领域，较为有力地支撑了我校麻醉重点实验室，不仅在自身强势学科的发展，也促进了其向产品研发扩展，初步实现产学研相互结合的办学模式。目前与恩华药业集团合作的新型吸入性麻醉药七氟醚和非甾体消炎药萘普生两种原料药的合成工艺开发工作正顺利进行中。
经过在徐州医学院两年多的努力，良好完成横向课题，其中合成原料药三种，抗真菌药：氟曲马唑和联苯苄唑；抗精神病药：五氟利多。同时已结题项目中制备出如下23种哌啶衍生物，不仅使企业获得良好的效益，也丰富了我国哌啶系列产品。
实施转化的成果：
成果一 Ⅱ型糖尿病药那格列奈关键中间体D-苯丙氨酸制备技术
成果转让时间：2008年8月
转让成果情况：
本成果使用化学生物耦合法由L-苯丙氨酸制备Ⅱ型糖尿病药那格列奈关键中间体D-苯丙氨酸。
L-氨基酸具有来源广，价格低廉的优势，随着我国氨基酸发酵工业的发展，L-氨基酸面临产能过剩问题。近年来我国氨基酸类药物发展迅速，总结市场和研究情况，今后D-氨基酸、新型氨基酸、小肽化合物、氨基酸螯合物以及氨基酸衍生物可能成为氨基酸类原料药发展的新方向。
化学生物耦合法可扩展用于制备其它D-氨基酸，如：以L-氨基酸为反应原料，经消旋反应获得DL-氨基酸，通过微生物的脱羧酶对DL-氨基酸进行立体选择性生物转化，可分别制备D-氨基酸和多胺化合物。同时展开对固定化细胞的制备、催化机理及生物转化工艺研究，开发出适合工业化生产方法。同时对优良菌株通过重组DNA技术，将其转化成工程菌，获得工业化生产优良用菌。本成果正是利用该法制得Ⅱ型糖尿病药那格列奈关键中间体D-苯丙氨酸。
该方法既利用了化学反应的效率高、成本低的特点，又充分利用生物酶所具有催化专一性的优点，使整个反应路线达到高效、立体专一的特点，有利于获得高附加值手性化合物。该方法与其它方法相比，具有明显的工业化优势及很好的科学研究前景，可以提高资源的利用率、减少工业废物的产生与排放。同时，该方法可适用于相应的其它传统化学工艺路线改造。
本成果知识产权基础来自于本人所申请专利D-鸟氨酸和腐胺及其衍生物手性制备方法（200810018589.2）、D,L-苯丙氨酸酯或其盐手性拆分方法（ZL200410066045.5）、固定化细胞酶法制备L-鸟氨酸的方法（ZL200410066046.X）和光学活性氨基酸或其盐的微波消旋方法（200510038219.1）
成果二：非甾体抗炎药D-萘普生手性拆分技术
成果转让时间：2008年8月
转让成果情况：
目前我国麻醉与镇痛药品市场主要由外资企业（包括合资企业）占据，我国企业可以自主创新生产的品种相对较少。但是该类药物拥有良好的发展前景及巨大的市场潜力。因此加强自主创新，在为我国企业进行科研服务的同时，壮大自身的科研实力是当务之急。面对这些挑战，抓住镇痛与麻醉药物发展有利时机，有助于民族产业的发展与自主创新。
手性药物的研究近二十年来发展较快，成为药学领域一个研究热点。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
本成果为非甾体抗炎药D-萘普生手性拆分技术，萘普生（Naproxen）又名甲氧异丙酸，为非甾体类消炎镇痛药。其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。据有关资料统计，非甾体抗炎药是目前世界市场上销售额领先的药物之一，年销售金额约70亿美元。其中萘普生占有重要位置，它和布洛芬一起占据非甾体抗炎药近一半市场份额。在美国非甾体抗炎药物中，萘普生占据20％的市场份额，列第二位，仅次于布洛芬。我国于1980年开始生产萘普生，但因工艺和技术等诸多原因，发展较慢。目前全国持有萘普生制剂生产批文的医药企业50多家，但大多数产量很小，且开开停停，常年生产的仅十多家，没有一家拥有叫得响的品牌，这其中就蕴藏着巨大商机。
该成果改进了现有的D-萘普生的拆分工艺，对DL-萘普生进行该法拆分，拆分效率与产品旋光纯度与国内目前广泛使用工艺相比，具有总收率高，生产成本低、药品质量好和三废排放少的优点。本成果充分借鉴国外的先进工艺技术，结合我国企业的具体情况，获得了一条适合我国国情的工艺路线，有助于我国萘普生今后发展。
成果三：已结题有关哌啶中间体产品
序 号
中 文 名
英 文 名
CAS 号
1
4-哌啶酮盐酸盐
4-Piperidone monohydrate hydrochloride
40064-34-4
2
N-甲基-4-哌啶酮
N-Methyl-4-piperidone
1445-73-4
3
N-苄基-4-哌啶酮
N-Benzyl-4-piperidinone
3612-20-2
4
N-乙氧羰基-4-哌啶酮
N-Carbethoxy-4-piperidone
29976-53-2
5
N-Boc-4-哌啶酮
N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidone
79099-07-3
6
N-(4-氯苄基)-4-哌啶酮
1-(4-Chiorobenzyl)-4-piperidinone
7
4-哌啶醇
4-Hydroxypiperidine
5382-16-1
8
N-苄基-4-哌啶醇
1-Benzyl-4-piperidinol
4727-72-4
9
N-Boc-4-哌啶醇
N-(tert-Butoxycarbonyl)-4- piperidinol
109384-19-2
10
4-氨基哌啶二盐酸盐
4-Aminopiperidine
13035-19-3
11
N-Boc-4-氨基哌啶
N-BOC-Aminopiperidine
87120-72-7
12
4-(N-叔丁氧羰基)氨基哌啶
4-N-BOC-Aminopiperidine
73874-95-0
13
N-苄基-3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐
1-Benzyl-3-carbethoxy-4-piperidone hydrochloride
1454-53-1
14
4-哌啶酮-3-羧酸甲酯盐酸盐
3-Carbomethoxy-4-piperidone hydrochloride
56026-52-9
15
3-哌啶酮盐酸盐
3-Piperidone monohydrate hydrochloride
26
N-苄基-3-哌啶酮盐酸盐
N-Benzyl-3-piperidone hydrochloride hydrate
40114-49-6
21
N-苄基-3-哌啶醇
N-Benzyl-3-piperidinol
14813-01-5
22
N-Boc-3-哌啶醇
N-(tert-Butoxycarbonyl)-3- piperidinol
85275-45-2
23
N-苄基-3-吡咯烷酮
N-Benzyl-3- pyrrolidinone
775-16-6
七、现开展的主要研究工作及预期成果
1. 基于麻醉及镇痛药物的研发
目前我国中枢神经药品市场主要由外资企业（包括合资企业）占据，我国企业可以自主创新生产的品种相对较少。各大外资制药企业拥有的中枢神经药品在各细分市场占据相对优势。如阿斯利康的麻醉药品、礼来的抗焦虑抑郁药、西安杨森的抗精神病药等。同时国家对麻醉药类和精神类药物生产企业有着严格的准入门槛。但是中枢神经药物拥有良好的发展前景及巨大的市场潜力。 因此加强自主创新，在为我国企业进行科研服务的同时，壮大自身的科研实力是当务之急。面对这些挑战，抓住中枢神经药物发展有利时机，本人在学校和学院领导的关心和支持下，积极与我校优势学科-江苏省麻醉学重点学科加强科研合作。
本方向研究课题涉及面较广，部分基础研究工作需要更多深入。本方向尤其侧重中枢神经系统（CNS）药物的开发与研制，争取在与企业横向科研基础上，在一个五年的中期计划中，通过与我校麻醉学科合作，寻找到一到两个活性化合物处于药理学研究阶段。获选后近期重点工作是加强与江苏恩华药业集团在新型吸入性麻醉药品七氟醚工艺路线改进的科研工作，争取获得在合成路线和分离产物上有自己的知识产权，为企业获得该种药物的生产权打下基础。
目前正与恩华药业集团开展合作研究，进行新型麻醉药品七氟醚的生产工艺研究，实验结果良好，工艺水平已经超出国外相关专利报道。
七氟醚是一种较新的吸入麻醉药，1968年由Regan合成，1971年Willin等最先报道并于1975年对其理化性质、药理作用及毒理学进行了评价，1992年始用于日本，1995年经美国FDA批准在美国上市。与其他吸入麻醉药相比，其优点是诱导迅速、刺激性小、溶解度低与较好血流动力学稳定性，并且吸收和清除迅速，缺点是遇碱石灰不稳定。现就七氟醚的理化性质、近期的临床研究和进展作一介绍。七氟醚是一种比较优良的新型全身麻醉剂，与常规的麻醉剂相比具有不可燃性、诱导期短、恢复快、代谢能力强、对人体基本无毒副作用等优点，是一种比较理想的全身麻醉剂。国家药品监督管理局注册司已在2002年9月22日的《关于新批准临床研究的新药品种公告(第49号)》中批准其为可以临床使用的新型、高效、低副作用吸人型麻醉新药。
2. 基于氨基酸和糖为手性源新药研发
天然产物一直是寻找生物活性物质和实用药物的源泉。本人研究主要围绕手性药物、生物技术和绿色化学为研究主题，以氨基酸和糖为手性源，合成具有生物活性衍生物，以发现具有创新结构的活性化合物和发展高效地合成活性化合物的方法或反应为目标，展开对手性药物及其中间体的化学生物耦合制备方法研究，获得高附加值药物活性成分或药物中间体。同时形成从事生物和有机化学交叉领域的研究力量，培养和带动年轻的教师从事本方向科研，努力形成强劲的创新势头，在该研究方向上逐渐形成特色，逐步形成和发展新兴的生命有机化学和化学生物学交叉学科。最终完成基于天然产物的结构开发成新药的目标。
化学生物耦合制备方法既利用了化学反应的效率高、成本低的特点，又充分利用生物酶所具有催化专一性的优点，使整个反应路线达到高效、立体专一的特点，有利于获得高附加值手性化合物。该方法与其它方法相比，具有明显的工业化优势及很好的科学研究前景，可以提高资源的利用率、减少工业废物的产生与排放。 同时，该方法可适用于相应的其它传统化学工艺路线改造。
研究方向一：L-氨基酸手性源的利用与开发
L-氨基酸具有来源广，价格低廉的优势，随着我国氨基酸发酵工业的发展，L-氨基酸面临产能过剩问题。近年来我国氨基酸类药物发展迅速，总结市场和研究情况，今后D-氨基酸、新型氨基酸、小肽化合物、氨基酸螯合物以及氨基酸衍生物可能成为氨基酸类原料药发展的新方向。 本预期计划以L-氨基酸为反应原料，经消旋反应获得DL-氨基酸，通过微生物的脱羧酶对DL-氨基酸进行立体选择性生物转化，可分别制备D-氨基酸和多胺化合物。展开对固定化细胞的制备、催化机理及生物转化工艺研究，以开发出适合工业化生产方法为目的。同时对优良菌株通过重组DNA技术，将其转化成工程菌，获得工业化生产优良用菌。 同时以L-谷氨酸为手性源，通过化学合成、生物转化及化学生物耦合法，制备了一系列用途广泛的化合物。如，L-茶氨酸、谷氨酰胺及其衍生物；L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（力肽）和谷胱甘肽等。
研究方向二：糖手性源的利用与开发
生物多糖在自然界中广泛存在，多糖具有多种生物活性,与维持生物机能密切相关。多糖可作为广谱的免疫促进剂，在抗肿瘤、抗病毒以及抗衰老等方面具有独特的功效。另外，多糖的降血糖、降血脂、抗辐射等作用也有许多报道。对多糖结构进行修饰能提高或赋予多糖活性、降低某些多糖的毒副作用。对多糖结构修饰进行系统深入地研究将推动糖药物学和糖生物学的发展。
本预期计划主要以银杏多糖为主要研究对象，进行化学－酶法对其进行结构修饰。赋予生物多糖以新颖和特定性质。经分子修饰后的多糖可提高其生物活性或降低其毒副作用。同时对修饰后多糖构效关系进行研究。